Krwiotwórcze komórki macierzyste krwi pępowinowej – stan wiedzy w 2023 roku

Tomasz Szczepański, Wojciech Młynarski, Jan Styczyński, Paweł Łaguna, Krzysztof Kałwak, Katarzyna Drabko, Katarzyna Derwich, Jacek Wachowiak

Streszczenie

Dokument prezentujący stan wiedzy w 2023 r. na temat zastosowania hematopoetycznych komórek macierzystych krwi pępowinowej w hematologii dziecięcej. Dokument powstał na spotkaniu grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej 16 czerwca 2023 r. we Wrocławiu.

Słowa kluczowe: krew pępowinowa, komórki macierzyste krwi pępowinowej, krwiotwórcze komórki krwi pępowinowej

Abstract

A document presenting the state of art in 2023 on the use of umbilical cord blood hematopoietic stem cells in pediatric hematology. The document was created at the Advisory Board meeting of the Polish Society of Pediatric Oncology and Hematology on June 16, 2023 in Wrocław.

Key words: cord blood, cord blood stem cells, hematopoietic stem cells

Od 1989 r. krew pępowinowa stała się standardowo wykorzystywanym źródłem krwiotwórczych komórek macierzystych. Pomyślnie rozpoczęto używanie krwiotwórczych komórek macierzystych w celu przywrócenia zdrowia w takich chorobach krwi, jak białaczki i chłoniaki, aplazja szpiku czy niedobory odporności. Na początku krew pępowinowa była alternatywnym (względem szpiku i krwi obwodowej po mobilizacji farmakologicznej) źródłem krwiotwórczych komórek macierzystych – umożliwiała wykonanie przeszczepień u pacjentów, dla których nie udało się znaleźć odpowiedniego dawcy rodzinnego ani niespokrewnionego. W 2006 r. European Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT) zrównała komórki krwiotwórcze z krwi pępowinowej z komórkami krwiotwórczymi ze szpiku kostnego i z krwi obwodowej po mobilizacji rHu-G-CSF; od tego czasu [1] wskazania do użycia krwiotwórczych komórek macierzystych do transplantacji są takie same, niezależnie od źródła ich pochodzenia [2].

1. ZASTOSOWANIE KRWIOTWÓRCZYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH KRWI PĘPOWINOWEJ

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych jest procedurą ratującą życie w leczeniu 80 chorób onkologicznych i hematologicznych [3]. Według danych amerykańskich autorów prawdopodobieństwo poddania się przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (hematopoietic stem cell transplantation – HSCT) w ciągu całego życia waha się od 0,23% do 0,98% [4]. Warto zauważyć, że w Polsce liczba przeszczepień komórek krwiotwórczych jest niższa od obserwowanej w lepiej rozwiniętych krajach – aby dorównać liczbom przeszczepień notowanym w Niemczech, należałoby zwiększyć liczbę przeszczepień komórek krwiotwórczych z ok. 1800 do 2700 w skali całego kraju [5].

Wśród wskazań do allogenicznych lub autologicznych przeszczepień wymienia się m.in. ostrą białaczkę limfoblastyczną (acute lymphoblastic leukemia – ALL), ostrą białaczkę szpikową (acute myeloid leukemia – AML), zespoły mielodysplastyczne (myelodysplastic syndrome – MDS), szpiczaka plazmocytowego, chłoniaki, ciężką niedokrwistość aplastyczną, neuroblastomę, niedobory odporności, a także takie choroby metaboliczne, jak adrenoleukodystrofi a i zespół Hurlera [6].

Raporty EBMT wskazują, że w 2019 r. w Europie wykonano przeszczepienia komórek krwiotwórczych od niespokrewnionych osób u 5189 dzieci, z czego u 119 (2,3%) były to przeszczepienia krwi pępowinowej [7]. Wśród wszystkich raportowanych przeszczepień komórek krwiotwórczych w Europie w 2019 r. (48 512 przeszczepień) przeszczepienia krwi pępowinowej stanowiły ok. 1% wszystkich procedur, przy czym w 15% były to przeszczepienia autologiczne, a w 85% allogeniczne. Materiał autologiczny jest stosowany eksperymentalnie, najczęściej w obszarach medycyny poza hematologią, np. w neurologii, lecz dane EBMT nie obejmują takich zastosowań.

Ze względu na zmiany populacyjne ok. 50% rodzin ma tylko jedno dziecko, dla którego nie będzie możliwości przeszczepienia komórek krwiotwórczych od rodzeństwa. Z racji zmiany struktury społeczeństwa tylko dla ok. 15% chorujących dzieci wymagających przeszczepienia będzie dostępny zgodny dawca rodzinny. Oznacza to, że w najbliższych latach wzrośnie liczba chorych, dla których nie będzie całkowicie zgodnego dawcy rodzinnego. W takich sytuacjach wykorzystywani będą inni dawcy komórek krwiotwórczych – aktualnie na świecie dostępnych jest 41 mln dawców komórek krwiotwórczych i jednostek krwi pępowinowej [8]. Optymalny wybór źródła komórek do przeszczepienia staje się istotną częścią przeszczepiania komórek krwiotwórczych – w zależności od choroby i sytuacji klinicznej najlepsze może być przeszczepienie komórek krwiotwórczych pobieranych z różnych źródeł: szpiku, krwi obwodowej lub krwi pępowinowej.

Aktualnie nie określono granicznego czasu przechowywania komórek krwiotwórczych i opisywane są już przypadki użycia komórek krwiotwórczych po ponad 17 latach od pobrania [9], a nawet starszych.

2. ZALETY I OGRANICZENIA KRWI PĘPOWINOWEJ JAKO ŹRÓDŁA KOMÓREK DO PRZESZCZEPIEŃ

Kluczowym czynnikiem przemawiającym za wykorzystaniem poszczególnych źródeł komórek krwiotwórczych jest wpływ na przeżycie pacjentów – istotne jest, by chory otrzymał przeszczepienie, ale również by po przeszczepieniu żył jak najdłużej, z jak najlepszą jakością życia.

Istotnym parametrem staje się przeżycie wolne od choroby i wolne od choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi. W ostatnich latach pojawiły się publikacje EBMT ukazujące, że wśród dzieci chorych na ostrą białaczkę szpikową najlepsze przeżycie wolne od choroby i powikłań przeszczepienia uzyskuje się po allogenicznym przeszczepieniu krwi pępowinowej [10]. Ten efekt jest szczególnie widoczny u dzieci z pozytywnym wynikiem minimalnej choroby resztkowej przed przeszczepieniem – grupie najgorzej rokującej. Jest to prawdopodobnie związane z efektem przeszczep przeciwko białaczce, który jest szczególnie widoczny w ostrej białaczce szpikowej po przeszczepieniach krwi pępowinowej częściowo zgodnej w układzie ludzkiego antygenu leukocytarnego (human leukocyte antigen – HLA).

Silny efekt przeszczepu przeciwko białaczce jest też widoczny u osób dorosłych – prawdopodobieństwo nawrotu białaczki czy chłoniaka może być nawet dwa razy mniejsze po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych z krwi pępowinowej w porównaniu z przeszczepieniem od dawcy rodzinnego czy zgodnego dawcy z rejestru [11]. Oznacza to znaczne zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby po przeszczepieniu krwi pępowinowej. Wykorzystanie dwóch jednostek krwi pępowinowej pozwala na skuteczne przeszczepianie nawet u osób o dużej masie ciała.

Pandemia wywołana wirusem SARS-CoV-2 doprowadziła do znacznych utrudnień również w przeszczepianiu komórek krwiotwórczych. Dostępne jednostki krwi pępowinowej mogą być zawsze planowo przeszczepiane bez zagrożenia opóźnieniem związanym z niedostępnością dawcy z powodu zakażenia wirusem SARS-CoV-2. W obecnej sytuacji epidemiologicznej jest to duża zaleta, szczególnie dla chorych z opornymi nowotworami wymagającymi pilnego przeszczepienia.

Do niedawna głównym ograniczeniem dotyczącym wykorzystania komórek macierzystych krwi pępowinowej była niewielka liczba komórek hematopoetycznych w jednostce krwi pępowinowej [12]. Dzięki badaniom klinicznym amerykańska Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) w kwietniu 2023 r. wydała pozytywną decyzję dotyczącą innowacyjnej metody namnażania krwiotwórczych komórek macierzystych krwi pępowinowej [13]. Dzięki tej technologii liczbę komórek hematopoetycznych można zwiększyć 50-krotnie.

Aktualnie główną przeszkodą w wykorzystywaniu krwi pępowinowej jest cena jednostek allogenicznych w banku publicznym, która może wynosić nawet 20-40 tys. euro za jednostkę. Cena pozyskania takiego materiału utrudnia wykonywanie tego typu przeszczepień w polskich warunkach i sprawia, że stosowana jest inna forma terapii u pacjentów, dla których jest ona optymalna. Taką procedurą są przeszczepienia haploidentyczne, które choć znacznie tańsze, powodują większą liczbę działań niepożądanych, zatem są podwójnie kosztowne – zarówno dla pacjenta, jak i dla budżetu państwa.

3. BANKOWANIE KRWI PĘPOWINOWEJ

Komórki macierzyste z krwi pępowinowej po pobraniu przechowuje specjalistyczny bank, który może mieć charakter:

• rodzinny – rodzice pokrywają wszystkie koszty związane z pobraniem, preparowaniem i przechowywaniem komórek. Komórki macierzyste mogą być wykorzystane w wypadku choroby w rodzinie, a także u samego dawcy (choć ta sytuacja w schorzeniach hematologicznych u dzieci nie jest zbyt częsta). Rodzice mogą również wykorzystać taką krew do celów medycyny regeneracyjnej w badaniach klinicznych lub medycznych eksperymentach leczniczych. W razie wykorzystania krwi z banku rodzinnego ośrodek transplantologiczny nieodpłatnie pozyskuje komórki macierzyste dla biorcy;
• publiczny – państwo lub sponsor pokrywa wymienione koszty oraz koszty dodatkowych badań laboratoryjnych (w tym badań antygenów zgodności tkankowej), dzięki którym krew może być wykorzystana do przeszczepień u osób niespokrewnionych. Ośrodek transplantologiczny odpłatnie pozyskuje komórki macierzyste dla potrzebującego i odpowiednio zgodnego pod względem antygenów transplantacyjnych biorcy;
• mieszany (hybrydowy), rodzinno-publiczny, z różnymi rozwiązaniami ograniczającymi koszty ponoszone przez prywatnego płatnika, a równocześnie umożliwiający wykorzystanie jednostek dla potrzebujących chorych.

Optymalna liczba jednostek krwi pępowinowej przechowywanych w banku populacyjnym powinna wynosić 9 jednostek na 100 000 mieszkańców, tymczasem w Polsce wskaźnik ten to 0,01 [14].

4. TRWAJĄCE BADANIA NAD MOŻLIWOŚCIAMI WYKORZYSTANIA NIEKRWIOTWÓRCZYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH Z KRWI PĘPOWINOWEJ W MEDYCYNIE REGENERACYJNEJ

Według bazy clinicaltrials.gov obecnie toczy się lub wkrótce się rozpocznie 30 badań klinicznych fazy III nad zastosowaniem nie tylko krwiotwórczych, lecz także niekrwiotwórczych komórek macierzystych obecnych we krwi pępowinowej w medycynie regeneracyjnej. Ponad połowa prowadzonych badań klinicznych dotyczy leczenia chorób hematologicznych lub schorzeń neurologicznych (w tym mózgowego porażenia dziecięcego i spektrum autyzmu). W wypadku mózgowego porażenia dziecięcego, udaru niedokrwiennego oraz spektrum autyzmu najbardziej zaawansowane są badania kliniczne Duke Center for Autism and Brain Development, które obecnie są w fazie II i III.

Komórki macierzyste krwi pępowinowej stanowią również obiecujące źródło do wytwarzania produktów terapii genowej, np. CAR-T (chimeric antigen receptor) oraz komórek CAR NK (chimeric antigen receptor natural killer) – komórek „naturalnych zabójców” z dodanym receptorem, który umożliwia im niszczenie komórek białaczkowych. Aktualnie stosowane metody wytwarzania tego typu komórek są bardzo kosztowne (koszt leczenia pacjenta może sięgać 1-2 mln złotych). Wytworzenie tego typu komórek z krwi pępowinowej pozwoliłoby na uzyskanie leku dla wielu chorych – znacznie obniżając koszt leczenia. Zastosowanie komórek modyfi kowanych genetycznie z chimerycznym receptorem antygenowym to obecnie jedna z najbardziej obiecujących technologiimedycznych [15], dająca nadzieję na wyleczenie wielu przypadków opornych białaczek i chłoniaków.

Największym w Polsce bankiem rodzinnym jest Polski Bank Komórek Macierzystych (PBKM). Polski Bank Komórek Macierzystych ponadto prowadzi bank publiczny i przygotowuje się do wprowadzenia bankowania hybrydowego. Polegałoby ono na jednoczesnym bankowaniu rodzinnej i niespokrewnionej krwi pępowinowej. Doświadczenia krajów, w których bankowanie niespokrewnionej krwi pępowinowej jest finansowane ze środków publicznych, pokazują, że dostępność jednostek krwi pępowinowej do zastosowania w przeszczepieniach wpływa na wzrost liczby procedur oraz skrócenie okresu oczekiwania na zabieg transplantacji.

Do tej pory PBKM 103 razy wydał zabezpieczoną krew pępowinową do ratujących życie przeszczepień (ze wskazań hematologicznych lub onkologicznych); ponadto wydano krew do 91 zastosowań ze wskazań eksperymentalnych, w obszarze medycyny regeneracyjnej, głównie we wskazaniach neurologicznych (stan na 31.03.2023).

Oddanie krwi pępowinowej do banku rodzinnego jest autonomiczną decyzją rodziców. Należy poinformować rodziców o takiej możliwości w odpowiednim czasie przed porodem, aby mając dostęp do rzetelnych informacji, mogli podjąć świadomą decyzję, czy chcą pobrania krwi pępowinowej podczas porodu, czy nie. Jako Polskie Towarzystwo Onkologii i Hematologii Dziecięcej apelujemy również, aby do standardu organizacyjnego opieki okołoporodowej powróciła informacja o możliwości komercyjnego (rodzinnego, prywatnego) zabezpieczenia krwi pępowinowej podczas porodu oraz o zgodnych ze współczesną wiedzą medyczną opartą na dowodach naukowych aktualnych możliwościach terapeutycznego zastosowania komórek macierzystych z krwi pępowinowej.

Piśmiennictwo